Urruneko etorkizunean, birus ezezagun batek bizitza asko hil zituen. Hiriak hutsik daude eta orain mutante ugari dabil kaleetan zehar. The Last Guy jokoan, kutsatutako hirietako batean aurkituko zara eta mutil gazte bat bertatik ateratzen lagunduko duzu. Pantailan aurretik hiriko kaleetan zehar ahalik eta azkarren korrika egingo duen zure pertsonaia ikusiko duzu. Bidean, altuera desberdinetako oztopoak izango ditu eta horietara igo beharko du. Salto egingo duen lurrean dauden zuloak eta bestelako arriskuak. Gogoratu ez badutela itxuraren aurrean erreakzionatzeko astirik, orduan zure heroia hil egingo dela eta txanda galduko duzula. Gainera, ez ahaztu leku guztian barreiatutako hainbat objektu mota biltzea. Puntuak ez ezik, zure pertsonaiari hainbat hobari baliagarri ere emango dizkizute.