Mario Madness-en saioa hasten duzunean, ez duzu Marioren abentura guztiak gertatzen diren Mushroom Kingdom polita ezagutuko. Inguruan dena asko aldatu da eta ez onerako, nahiz eta Mario ez duzu berehala ezagutuko bi eskuekin arma indartsuren bat daraman gizon amorratu batengan. Zombien birusaren errua da guztia, erreinuaren mugetara iritsi eta bertako biztanle gehienak jo dituena. Mariok ez du arimarik gabeko zonbi bihurtu nahi, beraz, borrokatzea erabaki zuen. Alde guztietatik, kutsatutako perretxikoak bertara joango dira. Lehen inoiz ez zitzaien gustatu iturgina, eta orain jan nahi dute. Lagundu Mariori eraso guztiei aurre egiten eta bizirauten Mario Madness-en.