La ville, dans laquelle la sécurité reposait complètement et complètement sur les épaules de Spider-Man, est soudainement devenue la plus dangereuse pour les habitants de Spiderman Defend The City. Des avions inconnus sont descendus du ciel et des créatures en sont sorties. Semblable aux humains, mais portant des combinaisons de protection jaunes, comme si cette zone était considérée comme infectée pour eux. Les gens effrayés se sont cachés dans leurs maisons et appartements, craignant de sortir la tête, la police et l'armée n'ont pas eu le temps de s'orienter et d'élaborer un plan pour repousser l'attaque. Le super héros devra faire face à des hordes de créatures inconnues, ainsi qu'à des robots volants, pour l'instant. Vous seul dans Spiderman Defend The City pouvez aider le héros à faire face à ses ennemis.
