Dans une petite ville américaine, un sanatorium local est terrorisé par la créature d'un autre monde Slenderman et ses partisans la nuit. Des gens meurent chaque nuit dans le sanatorium. Dans le jeu Slenderman Must Die: Sanatorium 2021, vous devrez y entrer la nuit et détruire tous les monstres. Les pièces et les couloirs du bâtiment le long desquels vous vous déplacerez avec des armes à la main apparaîtront à l'écran devant vous. Regardez attentivement autour de vous. Dès que vous remarquez l'un des monstres, essayez de garder vos distances et ouvrez le feu pour tuer. Tirez avec précision dans la tête ou les organes vitaux pour tuer rapidement l'ennemi. Essayez également d'inspecter tout ce qui vous entoure et recherchez des objets ou des armes qui vous aideront à survivre.